儿童过敏性鼻炎(变应性鼻炎)(以下简称鼻炎)和支气管哮喘(以下简称哮喘)是临床上最常见的呼吸道过敏性疾病,是由肥大细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞等多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。鼻炎具有鼻痒、流涕、喷嚏和鼻塞4大症状[1];哮喘具有气道高反应性,临床上表现为喘息、咳嗽、胸闷、气促等症状,这些症状可通过治疗或规避变应原和触发因素后缓解[2]。其发生和发展有一定规律,通常在婴幼儿时期表现为湿疹或食物过敏,3岁左右上述症状会自行缓解,但会逐渐出现呼吸道过敏性疾病,表现为鼻炎和哮喘[3],此过程通常被称作"过敏性疾病的自然进程"。
近年来,儿童呼吸道过敏性疾病的发病率呈现不断增长趋势。2011年在上海、广州、武汉等8个省会城市对6~13岁儿童鼻炎进行流行病学调查,结果显示儿童鼻炎的平均患病率为9.8%[1],北京和重庆患病率分别高达14.46%和20.42%[4]。自1990年以来,对我国城市14岁以下儿童哮喘进行了3次大样本的流行病学调查,结果显示:患病率1990年为1.09%,2000年为1.97%,2010年增长至3.02%[2,5,6],呈不断上升趋势,如上海已经达到7.57%[2]。
对于呼吸道过敏性疾病建议采取四位一体的联合治疗方法[7],即避免接触变应原、药物治疗、变应原免疫治疗(allergen-specific immunotherapy,AIT)和患者教育。目前针对儿童呼吸道过敏性疾病的治疗多采用药物为主,尤其是吸入激素,可有效抑制气道炎症、控制临床症状、避免疾病发作,但不能够改变疾病的自然进程[8]。
AIT诞生于1911年,至今已有百余年的历史。在最新的变应原免疫治疗国际共识中已明确指出AIT对鼻炎和哮喘疗效明确[9]。最新的国内鼻炎诊断和治疗指南中也明确提出将AIT作为鼻炎的一线治疗方法,临床推荐使用[10]。特异性免疫治疗能够诱导机体对变应原产生免疫耐受,能够有效地预防症状加重,预防儿童鼻炎发展成为哮喘,还可以降低新变应原致敏的风险[11],是目前唯一能够改变过敏性疾病自然进程的治疗方法,可获得长期疗效[12]。
螨是目前最为常见的变应原,根据对中国不同区域17个城市6 304例呼吸道过敏性疾病患者的变应原检测发现,鼻炎和/或哮喘的变应原主要是尘螨、猫狗毛屑、蟑螂、艾蒿等。其中粉尘螨阳性率为59.0%,且儿童显著高于成人,是主要的呼吸道变应原[13]。从地域分布来看,从北方到南方,尘螨阳性率随温度与湿度的增高而增加;城市地区高于郊区[14]。螨广泛分布于居室环境中,单纯依靠避免螨变应原暴露进行症状控制非常困难。因此螨AIT对儿童气道过敏性疾病尤为重要。
螨变应原提取物在国内应用较广泛,但治疗过程中尚存在诸多问题,如对适应证的确定、治疗的途径、方案、疗程及疗效评估等方面均存在一些模糊的观念和操作上的问题。因此,为了更好地提高国内临床工作者对螨AIT的认知程度,我们组织国内儿童过敏性疾病领域的专家,在参考国内外大量文献、指南与共识文件的基础上,并整合专家经验制订本共识。
1 AIT的定义和机制
1.1 AIT的定义
AIT是针对IgE介导的过敏性疾病,给予患儿反复接触疾病相关的变应原提取物,并逐渐增加剂量直到维持剂量,诱导患儿对该变应原的免疫耐受,使其再次暴露变应原时不产生或减轻过敏症状的治疗方法。螨AIT即用螨变应原提取物达到上述治疗目的的方法。
1.2 AIT的机制
变应原经多种暴露途径,被摄入机体免疫系统,抗原呈递细胞(APCs)经Ⅱ类主要组织相容性复合物(MHC ClassⅡ)进行抗原呈递作用,诱导Th0细胞分化。体内Th2和Th17细胞产生的相关炎性因子可引起Th0细胞向Th1/Th2细胞分化时的免疫失衡状态,导致Th2细胞比例增高,其可进一步分泌白细胞介素(IL)-4和IL-13等细胞因子,诱导B淋巴细胞向浆细胞分化,产生变应原特异性IgE抗体,这些IgE抗体与肥大细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞等炎性细胞表面的高亲和力受体(FcεRI)结合,使其具备识别变应原并释放细胞因子的能力[15,16,17,18]。
当机体再次暴露变应原时,上述炎性细胞表面的特异性IgE抗体可识别变应原,并使炎性细胞脱颗粒,加工并释放IL、组胺、蛋白酶、白三烯等炎性介质,引起靶器官及黏膜的炎性反应,同时进一步促进Th0细胞向Th2细胞分化和特异性IgE抗体的形成[19,20]。
特异性免疫治疗时机体暴露的变应原剂量显著高于日常暴露。剂量递增的初始阶段,可促进Th0细胞向调节型T淋巴细胞(Treg)转化,并促进IL-10和转化生长因子(TGF)-β产生,抑制Th2细胞相关的免疫反应。随着变应原摄入剂量增加到维持剂量,会引发Th0向Th1细胞方向转换。同时,免疫治疗诱导B淋巴细胞产生阻断型IgG4抗体,减少IgE抗体生成。变应原进入体内后,在引发瀑布式过敏反应前,IgG4抗体便与其竞争性结合,从而抑制和下调变应原诱发的一系列免疫反应。通过上述免疫机制,逐渐促进机体对变应原的免疫耐受[21],见图1(以舌下含服特异性免疫治疗为例)。